在晶片上做實驗---談實驗室晶片(Lab-on-a-chip)發展現況

作者 ：徐慶昇　

壹、前言

微機電技術是20世紀偉大的科技突破，它創造了高效率的資訊工具，使資訊產業能蓬勃發展，日進千里。而欲使生技產業在21世紀能如同資訊產業快步發展，高效率的開發工具是不可或缺的。生物晶片（Bio-Chip）－一個取代傳統生物實驗的工具在生技大環境的洪流下應運而生，生物晶片的誕生，讓人們得以更有效率的進行生物科技研究，讓生技產業能像資訊產業一般，快速前進。

當年舊金山淘金熱時，有數以萬計的淘金夢想者湧入，後來實現淘金夢想者卻屈指可數，真正獲利的是販賣淘金工具的小販，生物晶片在這股生技淘金熱裡扮演的就是淘金工具，其事先獲利性及不可或缺性讓我們不得不重視它的發展，圖一為生物晶片在生技製藥開發過程的定位。

圖一：生物晶片在製藥產業的定位

資料來源：寶來證券繪圖

實驗室晶片是生物晶片的一種，顧名思義，實驗室晶片是將實驗流程縮小至一個晶片上完成，較傳統的生物分析儀器有高效率、高便利性的優勢，將來是否能取代傳統的分析儀器而掀起一場大革命，值得我們拭目以待。

貳、生物晶片概述

用來檢測生物反應及訊號的晶片我們統稱為生物晶片，生物晶片的分類如圖二，依製程的不同可分為微陣列晶片（microarray）及實驗室晶片（lab-on-a-chip，又稱微處理晶片），微陣列晶片依載片上的探針材質又可分為基因晶片及蛋白質晶片。

圖二：生物晶片分類

寶來證券繪圖

基因晶片

基因晶片主要以玻璃片或矽片?載體（其他載體還有聚丙烯膜、硝酸纖維素膜及尼龍膜等），採用原位合成或合成點樣的方法將寡核?酸片段或cDNA作?探針按順序排列在載體上。偵測樣品中的DNA是否利用晶片上的探針與產生雜交反應，即可定性樣品中的DNA（圖三）。

蛋白質晶片

蛋白質晶片與基因晶片的基本原理相似，是將蛋白質固定於一小塊載體的表面，然後再和其他蛋白質進行反應（如酵素連結免疫分析反應（ELISA），用於檢測抗原或抗體）。相對於基因晶片，因為蛋白質的合成較DNA難，且固定時容易發生結構改變而導致蛋白質失去原性，因此蛋白質晶片的製造技術比DNA晶片來得複雜。

實驗室晶片

實驗室晶片（圖四）是以一個晶片來完成一般實驗室所做的分析，通常晶片材質為玻璃、矽晶片或高分子塑膠，在晶片上的元件縮小到常規儀器的千分之一甚至百萬分之一。目前較普遍的實驗室晶片使用微流體技術（microfluidics technology），在此系統中施以電壓或氣壓，利用電滲透¹（electroosmosis）、電泳²（electrophoresis）及壓力平衡原理，使微量的溶液及帶電粒子可以在毛細管內流動，以進行反應或分離的動作。此外，亦有研究團隊使用熱循環器（thermocyclers）技術對來控制實驗室晶片。由於實驗室晶片與一般實驗室設備相比，結構要簡單得多，製造費用也較低，加上實驗室晶片使用的反應物及相關試劑較少，使得實驗成本大大降低。此外，實驗室晶片的另一個優點是反應時間短，可提高實驗效率。在新藥開發過程中，科學家可利用實驗室晶片分析成千上萬的天然化合物和合成化合物，以篩選發現新藥候選者，因此實驗室晶片在新藥開發實驗方面將具有無窮潛力。此外，臨床應用也是實驗室晶片應用發展的方向，如在醫院，醫務人員能利用實驗室晶片進行診斷工作，除了增加檢驗的便利性，也提高了檢驗效率。而實驗室晶片所具備的設備成本低、樣品及反應試劑所需之量較小、反應速度快及不佔空間等優勢，勢必會逐漸取代部分傳統實驗室。

目前的實驗室晶片由於處於開發階段，故功能尚不是相當完善，仍須配合相關工具（或微陣列晶片）方能完成較繁複的檢驗或實驗，此狀況代表實驗室晶片仍有相當大的開發空間。此外，雖實驗室晶片較傳統儀器的製造成本低，但實驗室晶片由於管道微小，因此通常不具重複使用性，因此成本若能再降低也是目前實驗室晶片所需努力的方向。

註1：在外加電場下，電解質溶液相對於不動的帶電固體表面之運動現象。
註2：帶電膠體粒子受到外加電場的影響，其相對於固定不動之電解質溶液的移動現象。

參、實驗室晶片主流技術簡介

目前主要應用於實驗室晶片的技術有微流體技術及熱循環器技術，表一是兩種技術差異分析。

表一：微流體技術與熱循環器技術之簡介與比較

肆、美國實驗室晶片發展公司

從事實驗室晶片研究的公司於1995年左右相繼在美國成立，而目前上市的有ACLARA（Nasdaq：ACLA）、Caliper（Nasdaq：CALP）及Cepheid（Nasdaq：CPHD），以下就其發展簡介之：

ACLARA

ACLARA Biosciences Inc. 的前身為Soane Biosciences，Soane Biosciences為1995年由Soane technologies (“STI”) 公司所獨立出來的一家公司，當初成立目的是針對STI的微流體技術進行商業化的動作。當初STI擁有的相關技術專利，也轉移給Soane Biosciences。Soane Biosciences在1998年六月更名為ACLARA Biosciences。

ACLARA以LabCard微流體技術來設計製造實驗室晶片，以協助藥品之研發以及基因學之發展。ACLARA並且擁有許多技術專利，以便於進行基因以及藥品方面的篩檢。這些在1990年初始生效的專利使ACLARA取得研發上的優勢，成為市場上晶片實驗室技術的的領導者。

ACLARA的產品是針對DNA定序、基因表達之分析、單一核?酸多樣性(SNP - Single Nucleotide Polymorphism)基因型鑑定、藥物篩選以及樣品製備等應用規劃，初期針對大量基因篩選與定序的龐大市場，進行產品開發。在未來，ACLARA則希望與產業龍頭（如Perkin Elmer（NYSE:PEI）或Packard Bioscience Company（Nasdaq：PBSC））進行策略結盟，利用這些公司既有的市場優勢，智慧財產權，設備儀器，分析化學，研發技術，以及行銷方面之專長，擴大其產品的研發廣度及市佔率。

ACLARA擁有雄厚智權資產，這些專利分別為基因定序/序列處理以及塑膠晶片製造/應用方法有關的專利，完整的專利群，也奠定了ACLARA在基因應用技術領域(尤在微流體技術，以及塑膠晶片的研發)的地位。

ACLARA的營收包含產品Arteas?的銷售及合作開發費用，Arteas?在2000年成功商品化後即維持銷售穩定成長，後續研發產品亦將陸續推出，以目前股價（9/18/2001）來計算其P/S ratio約為53，為此類公司較高者，代表投資人對其發展有相當之期望。

Caliper Technologies Corp.

Caliper Technologies Corp. 於1995年成立於美國加州，並於1999年12月在Nasdaq掛牌上市，Caliper利用微流體技術研發出其主力產品－LabChip^? systems，LabChip^? systems 晶片上包含著許多內部連通的微小管路，使溶液及化學物質可以在其中進行實驗反應，能夠將繁瑣的實驗程序在一小片晶片上迅速簡單的完成。LabChip^? systems 能夠改良及擴充個人或學校的研究能力，藥品公司更可利用其進行藥品研發所需大規模的繁複實驗過程，大幅縮短新藥研發及上市所需要的時間，Caliper並能因應客戶需求，設計不同的LabChip^? systems。

Caliper是市場上第一家銷售實驗室晶片產品的公司，已於1999年推出兩項LabChip^? systems-personal laboratory system（個人實驗系統）及high throughput system（高效篩選系統），並與Agilent（NYSE:A）於1999年9月合力推出共同研發的personal laboratory system - Agilent 2100 Bioanalyzer 及數種不同的LabChip^? 試劑組（kits）。Caliper早於1998年5月即與Agilent 簽訂5年的產品合作行銷合約，充分利用Agilent的產品整合及行銷能力推廣產品。

Caliper的營收可分為產品銷售（約佔35%）、與Agilent的合作銷售利潤、服務費用及共同開發費用，今年第一季並增加了與ACLARA的訴訟和解收入（5百萬美元），因2001年上半年營收增加了此和解費用，使得財務狀況暫時轉虧為盈，又因其產品市場性及市佔率高，並擁有Agilent完善的行銷網，故其股價較ACLARA及Cepheid表現佳。

Cepheid

Cepheid成立於1996年初期，以微小化技術來設計分析及診斷儀器的工作，其首要目標是要將現有的診斷儀器組成分批微小化並加快其分析效率，然後將其整合並推廣應用在食物檢測、臨床診斷、環境研究等相關分子生物應用領域。

Cepheid技術平台為I-CORE Modules及Fluidic Systems，I-CORE Modules為將PCR裝置微小化的技術，以特殊設計的熱循環器技術將傳統PCR裝置微小化，並使其更有效率。而Fluidic Systems是利用特殊設計，將DNA萃取（extraction）、濃縮（concentration）、純化（purification）整合為一步驟並微小化。

Cepheid以其特有技術I-CORE發展出具微小化溫控反應裝置的產品－Smart Cycler，此產品獲得美國國防機構的採用。Cepheid的另一產品GeneXpert為一樣品製備、放大、檢測的整合型裝置。

近年來Cepheid於歐亞地區積極佈局行銷網路，產品營收逐年成長，Cepheid的產品（特定對象銷售）及合作開發之營收約各佔總營收的72%及28%，而產品營收部分在2001年更大幅度的成長（2001年第二季營收較2000年同期成長88.8%）。以目前股價（9/18/2001）來計算其P/S ratio約僅為7，值得投資人加以留意。　

表二：從事實驗室晶片開發之公司簡介與比較

		ACLARA		Caliper		Cepheid
成立時間		1995		1995		1996
員工人數		124		185		102
技術平台		LabCard（微流體技術）		LabChip?（微流體技術）		I-CORE Modules（熱循環器技術） Fluidic Systems（微流體技術）
主力產品		Arteas?		LabChip? HTS systems		Smart Cycler GeneXpert
財務狀況及股價表現（2001/9/18）
（單位：百萬美元）			ACLARA		Caliper		Cepheid
2001年上半年財務狀況	營業收入		1.783		15.080		5.39
	營業利益		（17.697）		（13.062）		（8.158）
	稅後盈餘		（13.034）		20.209		（7.293）
	每股盈餘		（0.37）		0.85		（0.28）
交易統計	股本(百萬股)		35.7		24		26.5
	平均日成交量（百萬）		0.106		0.249		0.033
	機構持股		39.31%		67.65%		14.66%
資產（百萬美元）	市值		193.7		265		76.9
	現金及約當現金		147.011		5.889		32.785
	研發經費		10.688		20.337		7.308
股價表現	52周範圍		4.313?34.938		10.65?71.625		1.48?10.625
	P/E（P/S）		N/A（53.77）		14.32（9.78）		N/A（7.16）
	現價		5.42		11.03		2.90
股價表現比較圖

資料來源：www.marketguide.com、bigchart.com、公司網站，寶來研發部整理

伍、市場概述

猶如IC產業在微小化及效能上卓越的表現，實驗室晶片在未來勢必將取代部分傳統實驗檢測儀器。根據BioInsights的研究報告中指出，2005年生物晶片市場規模將成長至95,000萬美元，並以每年成長率約33%增加，其中實驗室晶片的市場規模約為15,700萬美元，圖五為實驗室晶片的預估市場規模成長。

圖五、實驗室晶片預估市場規模

資料來源：BioInsights，寶來證券繪圖

目前實驗室晶片市場主要由Caliper、ACLARA及Cepheid所瓜分，於2000年市場佔有率約為74%、15%與21%（圖六）。而Motorolla、PE與Affymetrx三家公司未來也將朝實驗室晶片積極研發，以其分別在微機電、分析儀器及基因晶片領域的強力優勢，可以預期未來實驗室晶片市場將會有一番激戰。

圖六：2000年實驗室晶片市佔率

資料來源：BioInsights，寶來證券整理繪圖

陸、結論

• 實驗室晶片技術的穩定發展，使實驗室晶片產品能逐年成長，若將來在技術瓶頸能不斷突破，將來實驗室晶片產業勢必走向現今IC產業代工及分工（設計、製造、封裝測試等）的模式，掌握主要技術者將是最大的贏家。
• 部分大型公司對實驗室晶片研究有相當之興趣（如Motorolla、PE及Affymetrx等），投資人需留意這些公司在此領域的發展現況或其與相關研究實驗室晶片公司（如ACLARA、Caliper及Cepheid等）的合作或交易情況，這些變化對相關產品的市場分配及相關公司股價表現均有具體之影響。
• 技術專利是開發實驗室晶片重要的資產，Caliper和ACLARA的專利訴訟已於2001年初告一段落，並已轉為合作的夥伴，此外ACLARA和Cepheid也有策略聯盟的關係，此競合模式已成實驗室晶片開發的主要策略，將有助於相關技術突破與發展。
• 以台灣擁有豐富的開發微製程的經驗與人才，已具開發實驗室晶片的基本條件。目前國內工研院光電所與生醫中心積極投入相關研發並有初步的研發成果，國內新成立的洹藝科技亦將實驗室晶片訂為其研發目標。以台灣既有的微機電產業基礎，實驗室晶片不啻是相關產業一個未來轉型發展的方向。